发布日期：2020-03-09 13:50

新冠病毒的进化速度、病毒与被感染者肺中其他微生物互动的方式，目前尚不清楚。近日，国际学术期刊《临床传染病》（Clinical Infectious Diseases）刊发了来自中国研究团队的学术论文：新冠病毒在患者体内的基因多样性（Genomic diversity of SARS-CoV-2 in Coronavirus Disease 2019 patients），聚焦了以上问题。

研究团队对8例新冠肺炎患者，25例社区获得性肺炎（CAP，指在医院外罹患的肺实质炎症）患者和20例健康对照者的支气管肺泡灌洗液进行了转录组测序。研究得出在一些新冠病毒感染者体内发现了病毒多样性水平升高，这表明病毒存在快速进化的风险。尽管没有发现宿主内变异（intra-host variants）传播的证据，但也不应忽视这种风险。

研究团队还表示：病毒在感染患者后会在其体内进化，这可能会影响病毒的毒力、传染性和可传播性。尽管宿主内变异如何在人群中传播尚不清楚，但有必要加强对人群中病毒进化和相关临床变化的监测。

值得注意的是，患者新冠病毒基因组可能高度多样化，这在其他病毒中也能观察到。高多样性可能会增加病毒种群的适应性，使其难以消除。需要进行进一步的研究，以探索这可能如何影响对病毒的免疫反应，以及在人体或在传播过程中是否存在对不同毒株起作用的选择。

研究最后总结道，总的来说，这项研究揭示了患者体内新冠病毒的进化，这是大多数RNA病毒的共同特征。这些变异如何影响病毒的适应度和群体的遗传多样性，有待进一步的研究。目前，公共数据库只共享有限的序列，因此迫切需要积累更多的序列来跟踪病毒基因组的进化，并将这些变化与临床症状和结果联系起来。

该论文团队成员来自以下单位：中国科学院北京基因组研究所；中国科学院大学；国家卫健委重点实验室，中国医学科学院病原生物学研究所；北京大学生物医学前沿创新中心；北京大学人民医院呼吸与危重症医学科；广东省新发传染病诊治重点实验室，新发传染国家重点实验室；福建人民医院；西安交通大学第一附属医院；中国科学院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心等。论文的通讯作者为中国科学院北京基因组研究所研究员、博士生导师李明锟。

新冠病毒感染者体内高水平的宿主内变异

根据目前的数据，估计早期的新冠病毒基本传染数（R0）在2.2到3.5之间，对公共健康构成了严重威胁。最近的研究已将蝙蝠确定为新冠病毒的可能来源，该病毒可能使用与SARS-CoV相同的细胞表面受体，即ACE2。这些研究提高了我们对新冠病毒的理解。但是，我们对新型病毒的了解仍然有限。

在人体中，新冠病毒得承受强大的免疫压力，这可能令病毒不断积累突变，从而突破免疫系统的控制。这些突变可能导致新冠病毒的毒力、传染性和传播性发生变化。因此，研究者们认为必须研究突变的模式和发生的频率。

研究团队对8名患有新冠病毒感染者的支气管肺泡灌洗液（BALF）样本进行了转录组测序。2019年12月24日至2020年2月9日之间收集的这110个序列研究发现，宿主内变异的数量在0到51之间，中位数为4，表明该病毒的进化速率很高。

研究团队总共鉴定出84个宿主内变异，其最小等位基因频率（MAF，通常是指在给定人群中的不常见的等位基因发生频率）大于5％，而25个变异的MAF大于20％。

值得注意的是，变异的数量与测序深度无关。

总体Ka/Ks（异义替换（Ka）和同义替换（Ks）之间的比例，可以判断是否有选择压力作用于这个蛋白质编码基因）明显小于1，这对于宿主内变异和群体数据中观察到的多态性而言是相似的，这表明：纯化选择作用于两种类型的突变。

在基因中观察到的变体数目与基因长度成比例（对于宿主内变异，cor＝0.950，p＝8E-06；对于多态性，cor＝0.957，p＝4E-06）。尽管在多位患者中仅观察到一小部分变异（图2C，84位患者中的2位），但某些位置更容易发生突变，例如位置10779，在所有7位患者中均观察到了突变等位基因A，频率范围从15％到100％。

每个个体的宿主内变异数量显示出较大的差异（MAF≥5％的变异为0到51，中位数为4； MAF≥20％的变异为0到19，中位数为1），这不能用批次效应、覆盖范围差异或污染（新冠病毒感染者一至四即nCoV1-4在一批中，新冠病毒感染者五至八即nCoV5-8在另一批中；大多数突变未在群体数据中观察到）来解释。研究团队还注意到，变异的数量与症状发作后的天数或患者的年龄无关。

总体而言，没有找到导致新冠病毒感染者六中有极高水平变体的任何原因（51个变体）。